Oyuncu seçimi
Dizinin ana karakterlerinden olan Halit Ergenç, Nebahat Çehre, Okan Yalabık, Nur Fettahoğlu ve Selma Ergeç gibi ünlü oyuncuların yanında, Selim Bayraktar, Meryem Uzerli ve Burcu Tuna gibi kamuoyunca fazla tanınmayan oyuncular da dizide yer almaktadır. Ana karakter Halit Ergenç'in canlandırdığı Kanuni Sultan Süleyman'dır. Dizide karakterler gerçek hayattaki özelliklerine göre kurgulanmıştır. Oyuncuların seçiminde kurgulanan bu özellikler etkili olmuştur.
İlk bölümünde konuk oyuncu olarak Gül Ağa karakterini canlandıran Engin Günaydın, ikinci sezondan itibaren sürekli oynamaya başlamıştır.
Ana karakterler
Kanuni Sultan Süleyman (Halit Ergenç) Babası Yavuz Sultan Selim'in ardından tahta geçen 10. Osmanlı padişahıdır. Dizide ilk olarak 1. bölümde avlanma sırasında ata binerken görünmüştür. Bu sırada Piri Mehmed Paşa'nın gönderdiği ulaktan babasının öldüğünü öğrenir. Hızla İstanbul'a gelerek tahta geçer. İlk emri de halktan haksız vergi alan ve vergiyi vermeyenlere zulmeden Kaptan-ı Derya Cağfer Ağa'nın yargılanması üzerinedir. Bu da kendisine yakıştırılan Kanuni unvanını hak ettiğini gösteren olaylardan biridir.
Alexandra (Hürrem Sultan) (Meryem Uzerli) Asıl adı Alexandra Anastasia Lisowska olan Rutenyalı bir cariyedir. Lehistan Krallığı içerisinde bulunan Rutenya'da bir papazın kızıydı. Leo adlı nişanlısı, kardeşi ve annesi ile birlikte babasının yönettiği ayin sırasında Tatarlar tarafından saldırıya uğrar. Kırım Hanlığı'na satılır. Bir süre sonra tahta yeni çıkan Kanuni Sultan Süleyman'a hediye edilir.
Ayşe Hafsa Sultan (Nebahat Çehre) Kanuni Sultan Süleyman, Hatice Sultan ve Beyhan Sultan'ın annesi, Yavuz Sultan Selim'in eşidir. Dizide anılan adıyla Valide Sultan, Kırım Hanlığı'nın valisinin kızıyken Yavuz Sultan Selim'e "hediye" edilmiştir. Yavuz Sultan Selim öldükten sonra ise Kanuni Sultan Süleyman'ın annesi olduğundan dolayı valide yani anne unvanını kullanmaya başlamıştır. Valide Sultan haremin sahibidir ve padişahın önünde eğilmeme hakkına sahip tek insandır.
Pargalı İbrahim (Okan Yalabık) Dizinin kilit karakterlerinden biri olan Pargalı İbrahim, Parga şehrinden Manisa'ya getirilerek devşirilmiştir. Henüz Kanuni Sultan Süleyman'ın şehzade olduğu dönemde onunla arkadaşlık kurmuş ve Kanuni'nin maiyetine girmiştir. Kanuni Sultan Süleyman padişah olduktan sonra ise onunla birlikte İstanbul'a gelerek hasodabaşısı olan Pargalı, Mahidevran Sultan'a olan bağlılığı ile dikkat çeker.
Şehzade Mustafa (Berkan Demirbağ/Mehmet Günsür) Mahidevran Sultan'ın oğlu. Kanuni Sultan Süleyman'ın ilk oğlu olması nedeniyle Kanuni'den sonra tahta geçeceği düşünülen şehzade.
Mahidevran Sultan (Nur Fettahoğlu) Kanuni Sultan Süleyman'ın şehzadelik günlerinden beri gözdesi olan haseki sultan. Kanuni tahta çıkmadan önce doğan Şehzade Mustafa'nın validesidir. Arnavut kökenli bir aileden gelen ve asıl adı Rosne Pranvere olan sultanın Hürrem Sultan ile olan çekişmesi karakterin dizideki en önemli özelliğidir.
Hatice Sultan (Selma Ergeç) Valide Sultan'ın ve Yavuz Sultan Selim'in kızı, Kanuni Sultan Süleyman'ın kız kardeşidir. Ailesinin isteği ile İskender Paşa ile evlenmiş, ancak kısa bir süre sonra eşi ölünce genç yaşta dul kalmıştır. Kanuni Sultan Süleyman'ın tahta çıkmasıyla birlikte hasodabaşı olan Pargalı İbrahim ile gizli bir aşk yaşamaktadır.
Diğer karakterler
Karakterler alfabetik sıraya göre listelenmişlerdir.
Alvise Gritti (Tansel Öngel) Venedik doçu Andrea Gritti'nin gayri meşru oğludur. İstanbul'da doğmuş ve büyümüştür. Osmanlı İmparatorluğu'nun en zengin ticaret erbaplarından birisidir. İkinci sezona dek Tansel Öngel, ikinci sezon ile birlikte ise Erman Saban tarafından canlandırılmıştır.
Ahmed Paşa (Murat Tüzün) Kanuni Sultan Süleyman'ın vezirlerinden birisi. Pargalı İbrahim ile olan çekişmesi işlenmiştir.
Ahmet Çelebi (Tansu Biçer) Nakkaşhane'nin yöneticisi.
Armin (Müjde Uzman) Joshua Efendi'nin kızı. Malkoçoğlu Bali Bey ile aşk yaşamıştır. Veba hastalığından dolayı ölmüştür.
Aybige (Ezgi Eyüboğlu) Kırım Hanlığı'nın 9. hanı Sahip Giray Han'ın kızı ve Ayşe Hafsa Sultan'ın yeğeni. 44. bölümde diziye katılmıştır.
Ayşe Hatun (Merve Oflaz) Kanuni Sultan Süleyman'ın gözdelerinden. Hürrem Sultan'a olan nefreti karakterin belirleyici özelliğidir.
Beyhan Sultan (Pınar Çağlar Gençtürk) Kanuni Sultan Süleyman'ın kız kardeşi ve Ferhat Paşa'nın eşi.
Daye Hatun (Sema Keçik) Ayşe Hafsa Sultan'ın nedimesi. Ayşe Hafsa Sultan haremin sahibi olduğundan dolayı harem hiyerarşisinin en üst noktasında bulunur. Daha sonraları Valide'ye gizliden gizliye ihanet edip Hürrem'i desteklemeye başlamıştır.
Ferhat Paşa (Kıvanç Kılınç) Beyhan Sultan'ın eşi ve Kanuni Sultan Süleyman'ın veziri. Osmanlı Hanedanı'ndan bir kadın ile evlendiğinden dolayı Damat Ferhat Paşa olarak da adlandırılır.
Gülfem Hatun (Selen Öztürk) Hatice Sultan'ın nedimesi. Kanuni Sultan Süleyman'dan hamile kalmış fakat bebek ölü doğmuştur.
Gülşah Hatun (Nihan Büyükağaç) Mahidevran Sultan'ın nedimesi. Hürrem Sultan'a duyduğu nefret ve Mahidevran Sultan'a olan sadakatiyle dikkat çeker.
Gül Ağa (Engin Günaydın) Haremde cariyelere saray terbiyesi vermekle görevli olan kişi.
Isabella Fortuna (Melike İpek Yalova) IV. Frederick'in nişanlısı olan Kastilya prensesi. Gerçekte var olmamış kurgusal bir karakterdir. 27. bölümde diziye katılmıştır.
Lajos (Kadir Çermik) Macaristan ve Bohemya Kralı. Kanuni Sultan Süleyman'ın önemli rakip ve düşmanlarındandır.
Leo (Seçkin Özdemir) Alexandra'nın Rutenya'da yaşadığı dönemki sevgilisi. Ressamdır.
Malkoçoğlu Bali Bey (Burak Özçivit) Padişaha bağlı olarak görev yapan ve kendi askerî birliği bulunan kişi. 26. bölümde diziye katılmıştır. Sonradan hasodabaşı olmuştur.
Maria (Gülnihal) (Burcu Tuna) Alexandra henüz Hürrem adını almadan önce onunla arkadaşlık kurmuştur. Haremde Alexandra'nın en yakın arkadaşı olmuş, o sultan olunca da nedimesi olmuştur.
Matrakçı Nasuh (Fatih Al) Devrin ünlü minyatürcü, tarihçi ve matematikçisi. Pargalı İbrahim ile olan arkadaşlık bağı dikkat çeker.
Mehmet Çelebi (Ozan Dağgez) Şehzade Mustafa'yı eğiten müderris. Piri Mehmet Paşa'nın oğludur. Ayrıca Hatice Sultan'ın nişanlısıdır.
Monica Terese (Bergüzar Korel) Venedik doçu Andreas Gritti'nin kızı ve Alvise Gritti'nin kız kardeşi.
Nigar Kalfa (Filiz Ahmet) Haremin başkalfası. Harem hiyerarşisinde Daye Hatun ve Sümbül Ağa'dan sonra en yetkili üçüncü kişidir.
Nilüfer Hatun (Hayal Köseoğlu) Hürrem Sultan'ın Gülnihal'den sonraki nedimesi. Bir entrika sonucu öldürülmüştür.
Nora/Efsun (Melisa Sözen) Hürrem Sultan'ın nedimesi ve Şehzade Mustafa'nın gözdelerinden biri. 47. bölümde diziye katılmıştır.
Papa VII Clement (Alp Öyken) Devrin Katolik aleminin ruhani lideri. Avrupa devletlerinin krallarının danıştığı ve akıl aldığı kişi.
Piri Mehmet Paşa (Arif Erkin Güzelbeyoğlu) Yavuz Sultan Selim ve sonrasında da Kanuni Sultan Süleyman döneminde görev yapmış vezir-i azam.
Sümbül Ağa (Selim Bayraktar) Haremin başağası. Harem hiyerarşisinde Daye Hatun'dan sonra en yetkili kişidir.
Şarlken (Ünal Silver) 20. Kutsal Roma imparatoru. 39. bölümde diziye katılmıştır.
Şeker Ağa (Yüksel Ünal) Saray aşçısı.
Victoria (Sadıka) (Saadet Işıl Aksoy) Macar Kontes. Kocası Kanuni Sultan Süleyman tarafından öldürülmüş, bunun üzerine kocasının intikamını alacağına dair ant içmiştir.
Zenbilli Ali Efendi (Oktay Dener) Dönemin şeyhülislamı, en üst kademe din alimi.
Konuk karakterler
Karakterler alfabetik sıraya göre listelenmişlerdir.
Behram Çavuş (Yalçın Bulut) Kanuni Sultan Süleyman'ın tahta çıkışından sonra Macaristan'a gönderdiği elçi. Dizinin 3. bölümünde yer almıştır.
Cafer Ağa (İlker Aksum) 1516 ve 1520 yılları arasında görev yapan Kaptan-ı Derya, Osmanlı Donanması'nın en üst rütbeli komutanı. Dizinin ilk bölümünde yer almıştır.
Hasan Can (Ali Uyandıran) Akkoyunlu sarayının mescid işlerine bakan müezzini Hafız Mehmed oğludur. Yavuz Sultan Selim'im sırdaşı ve yakın arkadaşıdır. Dizinin ilk bölümünde yer almıştır.
Hüsrev Bey (Alper Kul) Bosna'da uzun süre görev yapan sancak beyi. Dizinin 5. bölümünde yer almıştır.
Molla Kabız (Polat Bilgin) İran'dan İstanbul'a gelen ve İsa'nın Muhammed'den üstün olduğunu savunan bir molla. Dizinin 34. bölümünde yer almıştır.
Muskacı Hatun (Binnur Kaya) Muska yazan ve büyücülük yapan kişi. Dizinin 9. bölümünde yer almıştır.
Remmal Elmas (Hümeyra) Kum falı bakan ünlü bir müneccim. Dizinin 46. bölümünde yer almıştır.
Yahya (Aşkın Şenol) Osmanlı tebaasından bir köylü. Dizinin 21. bölümünde yer almıştır.